背景

目前免疫治疗在癌症领域的应用非常火热，其中最受大众所知的有：

前面三种抗体在很多癌症中具有显著成效并得到了FDA的批准，包括：

而CAR-T是对B细胞急性白血病(ALL)有显著功效，有80%的患者对此疗法有反应。

相比之下，大部分的抗体免疫疗法只在20%左右的患者中有作用。

免疫疗法目前的问题：

如果能根据患者肿瘤的特点来预测免疫治疗的效果，可以帮患者少走很多弯路。

如何有效地预测治疗效果呢？为什么有些患者对这个治疗没有任何反应呢？

对于这个问题，本文参照将分为四个部分进行讨论：

癌细胞本身， cell肿瘤内部的免疫细胞, Tumor 基质和血管， & 系统性的因子,

本篇将从第一个部分，即从癌细胞本身，进行讨论。

癌细胞

在搞清癌细胞如何对免疫疗法具有抵抗性前，我们需要先知道免疫细胞是如何运转来杀死癌细胞的。

下面这张图很清晰地说明了整个过程：

未成熟DC进入TME（肿瘤微环境）之后变成了成熟DC，对死了的癌细胞进行抗原的提取。DC将抗原带回淋巴结，激活T细胞，T细胞增殖T细胞进入TME戒烟激活癌细胞，杀死癌细胞。

以上只是一个概括，在之后的文章里，我将给大家详细地介绍整个过程。

从图上来看，癌细胞其实可以钻很多规则的漏洞，比如想办法不生成有效的抗原，比如释放一些东西干扰免疫细胞，等等。

为了让思路更清晰一些，我们从三个角度来观测一下癌细胞：

- 引起免疫反应的能力

（新生抗原）对于这个能力起着至关的作用。

而它的两个特点将决定免疫反应的大小：

对于上面两者，我们希望量和差距越大越好，这样免疫反应才会大。

什么可以造成上面的两个量很大呢？

癌细胞内部的一些机制就可以，比如

这些重复是怎么形成的呢？

MSI-H（高MSI）的肿瘤往往也被称为Hot Tumor，因为突变多，所以引起免疫反应的能力（）也就越强。

在这类肿瘤的内部，人们发现一些特点，比如：

而这些特点似乎和有着正向联系，比如抑制自噬，会造成CTLA4疗法的抵抗性。

然而这个关系有时候却又并非如此，比如长期的Type 1/2 IFN信号 （ ），会造成免疫疗法的抵抗性。而短期强烈的Type 1 IFN信号，却可以引起很高的免疫反应。

所以，长期 vs 短期 的信号有时候会造成相反的结果。

-抑制免疫反应的能力

说完肿瘤自带的，我们来说说它的反义词，, 抑制免疫反应的能力。

最常见的例子有：

-对免疫反应的敏感度

说完了癌细胞自身引起或抑制免疫反应的能力，接下来说说癌细胞对免疫反应的敏感度。

说白了，就是免疫细胞过来进攻了，癌细胞如何让自己不被免疫细胞识破自己是个坏家伙。

最常见的是：

事实上戒烟激活癌细胞，人们发现，MHC缺失，B2M突变，以及CASP8 （负责细胞凋亡的蛋白）突变，就可以引发NSCLC肺癌肿瘤。

有趣的是，在上面这个NSCLC肿瘤微环境中，有很多免疫细胞，而CTLA-4抗体对其有很好的治疗效果。问题来了，这些癌细胞并没有MHC，免疫细胞是如何进行识别并杀死癌细胞的呢？一个猜想就是CTLA-4间接地激活了其它的非特异性的免疫细胞，使其释放了IFNg来毒死癌细胞。

这一章主要从癌细胞的三个角度，, , 和来讨论癌细胞如何应付免疫细胞的了，下一章会从免疫细胞的角度来看看它们是如何应对癌细胞的。

et al., Sci. . Med. 10, (2018)