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Nature | 戒烟要趁早! 及时戒烟可有效减少体细胞基因突变

时间:2022-11-07 03:07来源:网络整理 作者:佚名 点击:
但是,值得庆幸的是,及时戒烟可以有效地减少烟草所导致的体细胞基因突变。具体来讲,没有儿童具有这些驱动基因突变,从未吸过烟的成年人4~14%的细胞中具有这些基因突变,而吸烟者的比例则是25%,并且,近6%的细胞甚至含有两个到三个这样的点突变。与此同时,吸烟者至少25%的细胞携带这些驱动基因突变,并且,近6%的细胞甚至含有两个到三个这样的点突变。

撰文 | 我的闺蜜老红帽

烟草中含有超过60种致癌物,这些致癌物可以直接导致DNA损伤和突变【1,2】,这也是吸烟可以引发肺癌的原因【3-5】。之前的工作往往关注于烟草对肺癌细胞的影响【6-10】,但是,烟草对于正常的支气管体细胞的影响却知之甚少。

2020年1月30日,来自英国的Sam M. Janes和Peter J. Campbell团队在Nature杂志上发表了题为Tobacco smoking and somatic mutations in human bronchial epithelium的文章,发现吸烟可以升高肿瘤突变负荷(tumor mutational burden,简称TMB,指的是每百万碱基中被检测出的体细胞基因编码错误,碱基替换,基因插入或缺失的错误的总数),细胞-细胞异质性(cell-to-cell heterogeneity)和驱动基因(driver genes)突变。但是,值得庆幸的是戒烟激活癌细胞,及时戒烟可以有效地减少烟草所导致的体细胞基因突变

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作者招募了16位志愿者作为研究对象,其中3位儿童,4位从未吸过烟的成年人,6位戒烟者以及3位吸烟者。通过流式细胞术的方法,收集上皮细胞标志分子EpCAM阳性的支气管上皮细胞,并分别进行体外培养扩增。最终,收集到632个支气管上皮细胞克隆。

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接下来,作者通过基因组测序发现,不同的研究对象,甚至是同一研究对象的不同细胞克隆,单碱基突变(somatic substitutions)都具有明显的异质性。通过LME模型(Linear mixed-effects),作者发现,随着志愿者年龄的增长,单碱基突变水平也明显上升,上升速率为每年长一岁,每个细胞增加22个碱基突变(95%,置信区间20~25,P = 10−8)。而对于戒烟者和吸烟者来说,形势则更为严峻。戒烟者每个细胞增加2330个碱基突变(95%,置信区间1180~3480,P = 0.0002),而吸烟者则高达5300个(95%,置信区间3660~6930)。

烟草中的有毒物质(外因)和DNA损伤(内因)都可以导致细胞突变,而这些因素在基因组中都有迹可循【8】,即有独特的突变特征(mutational signature)。作者逐个病例分析,并加入已报导结果【11】,发现突变较少的细胞(每细胞10~30个)具有突变特征SBS-18,这一特征(signature)多出现于对照组中【12】。大部分具有突变特征SBS-5,这一特征与年龄线性正相关,并且,已经有报道指出,具有吸烟史的志愿者们,这一特征的含量更高(戒烟者每个细胞1140个碱基突变, 95%,置信区间590~1700;吸烟者每个细胞2200个碱基突变, 95%置信区间,1590~2810, P < 10−16)。突变特征SBS-1主要出现在儿童中,但是,如果仅关注于成年人戒烟激活癌细胞,这一特征也与年龄线性正相关。

最后,作者试图通过计算生物学的方法,推测出是否在正常支气管上皮细胞中,也存在一类吸烟所导致的基因突变,作者将这些基因,定义为驱动基因(driver genes)。在检测的所有基因中,下述三个基因具有明显的相关性,包括NOTCH1(20 个独特的非同义变体,即unique non-synonymous variants;q = 1 × 10−5);TP53(7个独特的非同义变体;q = 2 × 10−4)和 ARID2(7个独特的非同义变体;q = 4 × 10−4)。如果仅仅关注肺癌细胞和鳞状组织细胞(normal squamous tissues),这些基因,包括FAT1,PTEN,CHEK2和ARID1A,也同样具有明显相关性。

作者还发现,这些驱动基因突变,大部分是在具有吸烟史的志愿者中发现。具体来讲,没有儿童具有这些驱动基因突变,从未吸过烟的成年人4~14%的细胞中具有这些基因突变,而吸烟者的比例则是25%,并且,近6%的细胞甚至含有两个到三个这样的点突变。

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综上所述,作者通过16位志愿者的632个支气管上皮细胞克隆研究发现,吸烟是升高支气管上皮细胞肿瘤突变负荷的元凶之一,基本上从每个细胞1000个突变急剧升高至10000个。突变因人而异,甚至同一人因细胞而异。驱动基因突变频率随着年龄增长而呈现线性正相关关系,且影响着从未吸烟者的4~14%的细胞。与此同时,吸烟者至少25%的细胞携带这些驱动基因突变,并且,近6%的细胞甚至含有两个到三个这样的点突变。

因此,为了您和他人的健康着想,请勿吸烟,尽早戒烟。

原文链接:doi.org/10.1038/s41586-020-1961-1

制版人:Matteo

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参考文献

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3. Alberg, A. J., Brock, M. V., Ford, J. G., Samet, J. M. & Spivack, S. D. Epidemiology of lung cancer. Diagnosis and management of lung cancer, 3rd ed: American College of Chest Physicians evidence-based clinical practice guidelines.Chest143, e1S–e29S (2013).

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11. Cancer Genome Atlas Research Network. Comprehensive genomic characterization of squamous cell lung cancers.Nature489, 519–525 (2012).

12. Kucab, J. E. et al. A compendium of mutational signatures of environmental agents.Cell177, 821–836 (2019).

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